格列卫的诞生

　　搞清楚了CML的致病原因，咱们的主角格列卫终于快要登场了。

　　在上个世纪的后半叶，癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈，但大部分癌症患者就没这么幸运了。对于后者，医生所能做的无非两点：一是为病人减轻痛苦，二是有限地延长病人的生命。不过，当时有一些医生已经不再满足于此了。

　　随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次，科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因，比如CML，因而可以去寻找更有针对性的治疗方法了，而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。

　　具有医学和生物学双学位的Brian Druker教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候，他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己的实验室，一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他，希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于是Druker告诉Lydon，最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究，因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是，导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果，所以不会出现在正常细胞中。这样一来，针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。

　　就这样，Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的合作。很快，Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选，最终找到了一个编号为STI571的化合物，能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。

　　此时找到的化合物还不等于药物，而是通常被称为先导化合物。因为这个化合物虽然对目标细胞有杀灭作用，但是难免在进入人体之后发生各种各样的情况，比如被人体迅速代谢掉，或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子，或是对人体产生剧烈的毒性。所以，先导化合物还需要进行进一步的改造，并经过动物实验和临床实验的验证。遗憾的是，很多化合物无法通过这些实验，最终也就不能成为药物。STI571很幸运，经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。

　　在当时的1990年代，人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说：“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的治愈史。”言下之意是说，很多药物在动物实验时的效果都很好，能够有效治愈动物身上的癌症，但是对人类癌症却完全无效。

　　格列卫的情况却恰恰相反。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用，特别是对于狗来说，严重的肝脏反应几乎杀死了参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候，在猴子身上的试验却取得了成功，才得以让格列卫的故事延续。

　　然而，好事多磨。就在格列卫即将进入人体临床实验之际，公司层面发生了巨大的变动。Lydon所在的Ciba-Geigy公司与另一家制药公司合并，组成了如今国际制药界的巨头，瑞士诺华公司（Novartis，电影中的“诺瓦公司”）。Lydon也在这场动荡中离开了公司，而合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。

　　好在，Druker是一个非常有毅力的人，锲而不舍地说服了诺华的CEO，得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神的垂青，他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效，所有参与试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。

　　很快，这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华CEO的面前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。

　　最终，2001年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离Druker与Lydon首次会面过去了13年，距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。

　　理性的胜利

　　格列卫的上市销售在社会上引发了巨大的反响。就在它获批的同一月，便登上了美国《时代周刊》的封面，称其为革命性的药物，并被喻为抗癌战争中的新武器。

　　要知道，格列卫所专门治疗的CML并不是一种高发性的癌症。根据非官方机构2014年的统计，在我国大陆地区，CML的发病率在成年人中不及十万分之一。西方国家的发病率略高一些，但也不超过十万分之二。即便格列卫几乎把这种癌症的死亡率降到了零，但也远远谈不上攻克癌症。那么为什么人们会对它如此重视呢？

　　首先，作为一种主要治疗CML的抗癌药物，格列卫实在不负“神药”之名。前文已经说过，格列卫能够使CML病人的五年生存率从30%左右，提高到接近正常人群水平的90%，把癌症变成慢性病。另外，格列卫不像其他化疗药物那样会产生耐药性。也就是说，癌细胞无论如何突变，也无法躲避格列卫的杀伤作用。再有就是，CML病人对格列卫的响应率很高，接近百分之百。要知道，相当多的抗癌药物只能对相应癌症病人中的一部分有效，对同样患此病的其他病人则完全没有效果。

　　更为神奇的是，这种靶向BCR-Abl的药物也显现出了“脱靶”的情况，对除CML之外的多种癌症都表现出了良好的疗效。目前，格列卫已经被FDA批准用于十种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道，格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。

　　其次，从生命科学研究的角度来讲，格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前，药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。比如上世纪六七十年代的抗生素大发现时期，基本上就是去那些偏门的地方寻找偏门的微生物，以期能够在它们的细胞中找到一种全新的抗生素。这个过程的本质是“非理性的”。甚至还有很多药物最终上市治疗的疾病根本不是药物公司最初研发它时希望去治疗的疾病，比如蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典型的例子。

　　而格列卫则不同，堪称“指哪儿打哪儿”的典范。它的研发从一开始就指向了CML，并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子，一步一步都有理性的依据，因此称为理性设计的药物。Druker和Lydon也因为他们在理性药物设计方面开创性的工作而在2009年获得了被誉为“生物学和医学诺奖风向标”的美国“拉斯克奖”。